人类乳头瘤病毒HPV与宫颈癌

人类乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌

摘要：人类乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发生和发展关系密切，HPV的检测已是宫颈癌早期筛查的一个重要方面。HPV的检测和分型对于了解宫颈癌病情变化、指导治疗、判断预后以及疫苗改进均具有十分重要的价值。本文将就HPV与宫颈癌的发生，HPV与宫颈癌的年轻化，HPV检测的临床意义，以及HPV与宫颈癌疫苗作一小结。

关键词：人乳头瘤病毒（HPV），宫颈癌，检测，疫苗常州市第一人民医院妇科陈继明

Abstract:Humanpapillomavirus(HPV)isstronglycorrelatedwiththepathogenesisanddevelopmentofcervicalcancer,edetectionandclassificationofHPVisinvaluablefortheacknowledgingoftheadvanceofthedisease,treatment,ummarizationwillbemadeinthisarticleconcerningwiththerelationshipbetweenHPVandthepathogenesis,HPVandthetrendofcervicalcancerinyoungwomenhave,thesignificanceofthedetectionofHPV,HPVandcervicalcancervaccine.

Keywords:humanpapillomavirus(HPV),cervicalcancer,detection,vaccine

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，占女性生殖器官恶性肿瘤的半数以上，严重威胁着妇女的健康。全世界每年大约有4万人患病，中国新发病例约计13万，占目前已发现的所有女性肿瘤的6%，是仅次于乳腺癌而引起妇女癌症相关死亡的重要原因。宫颈癌的发病机理目前尚不清楚，但已有很多研究证明，99%的宫颈癌组织中可检出人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)[]，HPV感染已被流行病学和生物学证明是引起宫颈癌及癌前病变的必要因素。HPV与宫颈癌的发生和发展关系密切，本文将就HPV与宫颈癌的相关关系进行小结。

V与宫颈癌的发生

1.1HPV的病毒分型

HPV为一种双链DNA病毒,编码10个开放阅读框，基因组按其功能分为三个编码区：早期区(E区)，晚期区(L区)和上游调节区(uRR区)，分别占基因组的50%，40%和10%。早期区包含El、E2、E4、E5、E6、E7等6个早期基因，编码合成蛋白，调控病毒转录，复制和转化；晚期区Ll和L2编码病毒的主要和次要衣壳蛋白；上游调节区又称病毒长期控制区，为非编码区，含有不同转录受体和激活因子的重叠结合区，控制早、晚转录区的转录和病毒颗粒的合成。早期蛋白Ｅ6和Ｅ7为细胞发生变异的必需蛋白，并能够通过延迟细胞角化和刺激细胞周期进展来维持变异状态。Ｅ6和Ｅ7病毒基因在增殖期基层细胞中低表达，而在HPV相关肿瘤中则为高表达，这使它们成为非常好的免疫治疗目标。HPV目前仍不能在体外细胞中进行培养，根据在宫颈癌发生中的危险性不同，可将HPV分为3类：高危型HPV，包括16，18，31，33，35，39，45，51，52，58，59，66型；低危型HPV，包括6，11，42，43，44型；危险不明型HPV，包括55，56，61等。高危型HPV，尤其是16和18型与宫颈癌的发生密切相关。

1.2HPV与宫颈癌的关系

1995年，国际癌症研究中心（IARC）专题讨论会明确提出HPV感染是宫颈癌的主要危险因素。现在流行病学资料结合实验室的证据已经确定了HPV与宫颈癌的病因关系。Cuzik等报道宫颈癌患者中94%有HPV感染，其中HPV16占66%。HPV6、11型很少存在于宫颈浸润癌，而16、18、31型多数存在于浸润癌。宫颈浸润鳞癌以HPV16型为主，占46%～63%，HPV18型占10%～14%，宫颈腺癌及腺棘癌中以HPV18型为主，为37%～41%，而HPV16型占26%～36%。宫颈癌的恶性表型也与HPV的类型有关。角化鳞癌都与HPV16有关，而腺鳞癌与HPV18、45有关。有研究发现宫颈病变HPV16、18阳性者，病情进展的多于HPV6、11型阳性者。恶性程度高的宫颈浸润癌的患者中其HPV18型阳性多于16型，HPV18型常见于年轻分化差的患者，其淋巴结转移率也高。HPV18与宫颈癌预后关系的研究结果也提示，HPV18与早期宫颈癌的预后差有关，它是一个独立的预测早期宫颈癌作全子宫加盆腔淋巴结清扫后复发的因素。但是并非所有的HPV感染者均会发展为CIN和癌症，这主要取决于病毒因素如HPDNA型别，HPV含量水平，HPV首次感染时间等；宿主因素如免疫功能，妊娠、激素和营养状况等；环境协同因素，其与宫颈癌行为危险因素基本一致。

有关HPV与癌基因、抑癌基因的相互作用的研究认为HPV的E6蛋白能与抑癌基因p53表达蛋白形成复合物，并通过依赖于遍在蛋白的蛋白酶解使p53表达蛋白降解，进一步导致bcl-2表达失控，细胞增殖失控而致癌[]。另有研究发现，大多数浸润性宫颈癌均有高危型HPV的DNA插入宿主的基因组中，而在宫颈的浸润前病变中，HPV的DNA则通常以游离方式存在。低危型HPV插入宿主的基因组者罕见。

V与宫颈癌的年轻化

近几年来，国内外报道宫颈癌的发病率及病死率均有明显下降，但有年轻化倾向。35岁以下妇女宫颈癌发病率明显上升[]。HPV感染最常见于年轻及性行为活跃人群，初次性生活年龄小于18岁者患病危险性为20岁后的两倍多。在年轻妇女中HPV感染持续时间平均为8个月。1年后有30%持续感染，2年后为9%。早婚者宫颈癌发病率高，很可能与早期感染病毒有关，同时可能还有其他辅助因子的协同作用，从而导致正常宫颈的癌变。由于年轻妇女性生活频繁，免疫系统未被致敏，易受HPV感染，持续HPV感染者，很可能发展成细胞学形态异常。HPV感染与宫颈癌流行存在密切的因果关系，国外多数文献报道用PCR技术检测宫颈癌标本，HPV阳性率在70%～99%，年轻患者HPV感染率明显高于年龄较大者[2,7]。在年轻妇女中，HPV感染率如此之高，是导致宫颈癌年轻化的非常重要因素，探讨HPV与年轻宫颈癌之间关系有着极其重要的意义。

V检测的临床意义

生殖道HPV感染与宫颈癌的关系最早由德国病毒学家ZurHausen提出[8]。通过流行病学研究和生物学研究，已经明确HPV感染为宫颈癌前病变和浸润性宫颈癌发生的必要条件[]。大量研究资料表明，HPV与宫颈癌及癌前病变密切相关，高危型HPV(HRHPV)感染与宫颈癌关系最为密切[11]。随着病变程度的加重，HPV的检出率也逐渐增高[12]。所以，许多专家提出将HPV的检测作为宫颈癌的一种筛查手段。

3.1HPV检测在宫颈癌早期筛查中的作用和意义

近年来，很多针对HPVDNA检测作为宫颈癌原始筛查方法以及与细胞学联合在筛查中的意义的研究报道较多[]。但是其阳性率受年龄影响较大，故多数作者不推荐HPVDNA检测作为原始的筛查方法，认为联合HPV检测和宫颈细胞学可以提高敏感性，作为初步宫颈细胞学检查后的一种补充手段。Wright2004年总结文献认为，在宫颈癌筛查中可以将HPV检测作为宫颈细胞学的补充。对于细胞学和HPVDNA检测均阴性者可以3年后再复查。对于细胞学阴性而高危型HPV阳性者，患高度宫颈病变的风险相对较小，不常规做阴道镜检查，而应6～12个月重复HPV和细胞学检查。如仍然异常，则行阴道镜检查[10]。同时认为HPV检查的优点和意义在于：联合检测可以提高敏感性；HPV检测不仅可以发现现行的宫颈疾病患者，还可以发现存在高危风险的人群；HPV检测在实验室检查方面是对宫颈细胞学的一种验证。作者还指出，HPV的广泛流行可能造成不必要的随访次数增加或治疗过度。所以，如果同时应用HPV与细胞学检查应适当减少随访频率，并且未来应着眼研究HPVDNA阳性而细胞学阴性妇女的实用处理方法[15]。

3.2HPV检测在宫颈癌随访中的作用和意义

在病毒引起的肿瘤患者中，病毒DNA可作为一种肿瘤标志物。如在随访鼻咽癌患者时，其血清EBDNA已被证明是一种极好的肿瘤标志物，复发患者的血清EBDNA水平升高常早于临床复发。同样HPVDNA的检测也可被用作宫颈癌治疗后随访的重要标志。Chau等于1993年报道了HPVDNA在宫颈癌治疗后复发或残留的患者中HPVDNA阳性率达96%，而治疗满意的患者中无HPVDNA阳性者。Nobbenhuis等也报道了近似阳性率(90%)[]。因此，血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后病情监测的有效标志物，有利于宫颈癌复发的早期诊断。

总之，HPV检测在宫颈癌的早期筛查和治疗后的预后判断可以发挥巨大的作用。许多研究支持HPV检测阳性作为细胞学检查ASCUS结果行阴道镜检查的指征，可在一定程度上减少细胞学的重复检查，减少阴道镜检查，减少随诊中高危人群的丢失。至于在CIN及宫颈癌治疗后随访中的意义，HPVDNA检测可以预示治疗后病变残存和复发的高危患者，同时血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后的病情监测的有效肿瘤标志物。

V与宫颈癌疫苗

4.1宫颈癌HPV疫苗的概况

目前对HPV疫苗的研究主要针对高危型HPV。一般认为，抗HPV的免疫学作用发生在预防和治疗这两个方面，因此宫颈癌HPV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。预防性疫苗被设计用于防止HPV的感染和阻止病毒的复制；治疗性疫苗用于阻断已经感染并出现肿瘤的过程。由于流行病检测有约60%的宫颈癌患者感染的是HPV16，所以在临床试验中常以HPV16的基因作为候选疫苗的靶标。目前国际上已有两家公司研制出了HPV疫苗，其中美国默沙东公司（Merck）公司采用酵母表达系统制备的“加德西”（Gardsil）HPVL1病毒样颗粒疫苗已获得美国FDA的上市批准，而且在其他一些国家也获得了上市批准。另外，由英国葛兰素史克（GSK）公司采用杆状病毒/昆虫细胞系统表达的HPVL1病毒样颗粒疫苗正在进行III期临床试验，预计今年底完成。加德西疫苗（Gardsil），其国际名称为“重组人乳头瘤病毒病毒样颗粒疫苗”，是一种四价重组疫苗，用来预防由HPV6、11、16和18型引起的宫颈癌和生殖器官癌前病变。英国葛兰素史克公司生产的同类疫苗Cervarix的研制过程和作用机理同“加德西”一样，不同的是，它只针对HPV16和HPV18型病毒免疫，并且，添加在其中的一种特殊化学物质能够使其免疫期得到延长，这种较强的免疫反应至少能够保持4年，最长可持续10年之久。

4.2HPV基因型的突变与疫苗的改进

不同区域宫颈癌患者HPV流行株并不完全相同，基因也可在多位点突变。国内张富春等的相关研究证实，中国新疆南部地区HPV-16E6基因发生变异，其原型和变异型在该地区维吾尔族宫颈癌患者中的分布规律可能与该地区宫颈癌高发存在一定关系。他们还发现该地区维吾尔族妇女宫颈癌患者组织中HPV16L1基因可发生多位点变异，并形成多种突变模式和突变的主流模式；这些突变引起HPV16L1蛋白疏水性和抗原性的改变，提示HPV16L1基因突变可能与HPV16的种系发生以及病毒逃避机体免疫识别有关。因此，针对该地区的HPV疫苗，应根据其突变情况，作相应的修整和改进，才能更好的发挥其对抗宫颈癌的作用。

5.结语与展望

人乳头状瘤病毒(HPV)是引起宫颈癌及癌前病变的必要因素，宫颈癌的筛查是降低宫颈癌发病率最经济有效的方法，HPV的检测已是宫颈癌早期筛查的一个重要方面。HPV检测的临床意义不容忽视，许多研究支持将HPV检测与传统细胞学检查相结合，血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后的病情监测的有效肿瘤标志物。HPV的检测作为宫颈癌的筛查已逐渐向临床推广，但是不同的HPV型别有不同的致病能力，所以发展HPV基因型的分型越来越重要。HPV疫苗的诞生给宫颈癌的预防和治疗找到了新的途径和新的希望。有理由相信，在不久的将来，随着宫颈癌早期筛查方法的不断革新，宫颈癌疫苗的广泛使用，宫颈癌必将成为人类历史上第一个真正可防可治的恶性肿瘤。

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