光动力治疗HPV感染相关性疾病

光动力治疗HPV感染相关性疾病 ⒈HPV的致癌作用

⑴流行病学方面

HPV感染作为一种常见的性传播疾病有极高感染率,但是机体对其自然清除率也极高。一项来自美国608例女大学生调查发现，其子宫阴道HPV感染率为43%,6个月后清除率31%,12个月后清除率为70%,18个月后清除率达到89%[3]。正常健康人群HPV阳性率极低，在西欧健康男性阴茎拭子HPV-DNA阳性率约为5.8%，健康女性阴道拭子阳性率是其2倍[4]。大部分HPV感染是暂时的允许感染，病毒进行其正常完整的繁殖周期。但在HPV感染过程中随机或由环境损伤造成的宿主基因突变有可能诱导或促使HPV基因片段整合到宿主细胞基因组中[1]，使HPV繁殖停止在正常复制周期某一时相，导致HPV持续感染。

⑵分子生物学方面

目前HPV尤其是HPV-16在宫颈癌发病中的分子机制已被广泛深入研究。HPV感染过程中，基因整合事件的发生使其在宿主细胞中得以长期存活并进一步发挥其致癌作用。宫颈表皮内新生物(cervicalintraepithelialneoplasia,CIN)CIN-I和CIN-II中HPV基因未发生整合，其转录形式与允许感染中相似，所有早期基因及晚期基因在终末分化的角朊细胞中均被表达;CIN-III及宫颈癌中HPV基因片段被整合到宿主基因组中，HPV转录受到影响，早期基因表达增加,而晚期基因表达下降或缺乏，浸润性宫颈癌中HPV只保留整合后的基因片段，且不发生逆转。

HPV整合过程中许多基因被破坏或缺失,而E6、E7和URR片段被完整的保存下来。其中E2基因的破坏或失活非常重要，这将导致HPV依赖于E2蛋白自我转录调节机制的丧失，引起E6、E7基因产物的过表达,从而发挥HPV的转化活性[1]。

E6和E7蛋白在肿瘤形成中发挥了重要作用。研究表明E6蛋白与宿主细胞中p53结合,并通过泛素依赖性蛋白分解作用使p53有效降解。p53是一种重要的肿瘤抑制蛋白,对细胞的增殖、凋亡和DNA损伤的修复起重要作用。E7蛋白与Rb蛋白结合并使其失活。Rb蛋白也是一种肿瘤抑制蛋白。目前认为低危型和高危型HPV具有不同的生物学和生化学特性，高危型HPV-16,18的E6、E7蛋白与肿瘤抑制蛋白间相互作用比低危型HPV-6,11更有关[1]。这种相互作用引起细胞周期失调和DNA修复缺陷，最终导致不可调控的细胞增殖。

在外阴癌和阴茎癌中，HPV感染与p53基因突变及表达相关性的研究结果不一致,一些研究表明HPV感染与p53基因的突变及表达无关。但已有报道发现HPV-16基因整合到阴茎癌细胞基因组中,并发现E2基因的破坏[5]。但是关于E6、E7基因及其产物在外生殖器癌及其表皮内肿瘤中作用机制的研究未见报道,是否与宫颈癌类似目前尚不清楚。

⑶免疫学方面

对于HPV这种外源性微生物，机体免疫系统的作用决定了病毒被清除还是在体内长期存活并引起相关肿瘤的发生。

研究表明免疫受抑的个体如HIV感染和器官移植接受者，HPV感染和相关肿瘤的发生高于普通人群。肾移植病人>70%非恶性黑素瘤性皮肤癌中HPV阳性[6]。Sun等调查发现24%HIV血清学阳性妇女HPV持续感染，而正常妇女只有4%[7]。

HPV感染和传染主要在表皮和粘膜，HPV入侵引起的粘膜免疫应答的破坏已受到重视。有研究发现CIN-II和CIN-III损害中Langerhan’s细胞(免疫系统中有效抗原呈递细胞)数明显减少[8]，Duan等的研究也发现在HPV相关的生殖器鲍温病中Langerhan’s细胞及CD3+和CLA﹙cutaneouslymphocyte-associatedantigen,CLA﹚+免疫活性细胞浸润也明显减少[9]。虽然HPV对这些免疫活性细胞的干扰机制还不清楚，但是它们的减少在一定程度上有助于HPV的长期感染及因此引起的相关浸润性鳞状细胞癌的发生发展。相比之下，由于HPVDNA片段克隆成功使得相关的体液免疫研究更加深入。目前已发现HPV相关的宫颈损害中已发现的局部抗体有IgG和IgA,其中分泌型SIgA在局部粘膜免疫中的作用受到学者的关注[10]。

⒉HPV与外生殖器部位表皮内新生物相关性

生殖器部位的表皮内新生物也称鳞状表皮内损害(squamous

intraepitheliallesions,SIL)，是指组织学上鳞状表皮从异常到异型的一组谱性病理损害，主要特点为鳞状表皮增生及表皮鳞状细胞的改变如增生，极性丧失,角化不良和不同程度的核异型性。外生殖器部位的表皮内新生物包括男性阴茎表皮内新生物(penileintraepithelialneoplasia,PIN)和女性外阴表皮内新生物(vulvarintraepithelialneoplasia,VIN)，临床上具有进展为浸润性鳞癌潜能的病变包括鲍温样丘疹病、鲍温病、Queyrat增殖性红斑，其组织病理表现为原位鳞癌，属于PIN-III或VIN-III。大部分巨大尖锐湿疣组织病理表现为低度鳞癌，因其与HPV的相关性在此一并讨论。

研究表明CIN-III是宫颈癌的癌前病变，HPV是其发生和恶变过程中最重要的因素。外生殖器表皮内新生物与外生殖器浸润性鳞癌的关系目前尚未完全清楚,但高危型HPV感染与外生殖器表皮内新生物的发生密切相关。调查显示PIN-III及VIN-III中HPV阳性率在90%以上，主要是HPV-16[11,12]。

⑴鲍温样丘疹病(bowenoidpapulosis,BP)

BP于1970年由Lloyd首次报告。本病好发于年轻人，皮损位于男性阴茎、女性外阴及肛周,表现为多发扁平丘疹,可有色素沉着,部分可融合。BP有自愈倾向,大部分年轻患者预后很好,少数老年患者可进展为浸润性鳞癌[13]。目前认为高危型HPV感染与BP的发生有很强的相关性。调查显示BP中HPV-DNA的阳性率为80-100﹪，主要是HPV-16[14,15]。

⑵鲍温病(Bowen’sdisease,BD)/Queyrat增殖性红斑(erythroplasiaof

Queyrat,EQ)

BD于1912年由Bowen首次报告。其发病原因尚未完全阐明，可能与日晒、接受砷剂和HPV感染有关。与BP不同，BD好发于中老年人,皮损部位除外生殖器及肛周以外还可见于躯干四肢，多为单发斑块。病程较长且缺乏自愈倾向，其进展为浸润性鳞癌潜能高于BP[13]。目前认为高危型HPV感染与生殖器部位BD的发生有很强的相关性。调查显示，生殖器部位BD的HPV-DNA阳性率为80-92%,主要是HPV-16[11,15]。

EQ于1911年由Queyrat首次报告。本病好发于老年男性龟头包皮和尿道,皮损多为一境界清楚、有光泽的红色斑块。EQ比BD更易进展为浸润性鳞癌(33%)[16]。目前HPV与EQ相关性的研究尚少。Cupp等研究13例生殖器BD和EQ，发现11例HPV-16阳性，但未对生殖器BD和EQ加以区分[11]。Wieland等最近研究8例EQ，发现HPV-8全部阳性，其中有7例HPV-16同时阳性,他认为EQ存在双重感染并可以此与BD鉴别[16]。

⑶巨大尖锐湿疣(giantcondylomaacuminatum,GCA

又称Buschke-lowenstein瘤,于1925年由Buschke和lowenstein提出。好发于肛门生殖器部位，皮损开始为疣状生长，以后逐渐向下发展累及深部组织如泌尿生殖道及直肠。本病易复发(67%,28/42)和恶变(56%,23/42)，但极少发生远距离转移[17]。大部分GCA病理特点与疣状癌极为相似,常表现为良性疣状损害与低度鳞癌共存,肿瘤细胞分化相对较好[18]。但研究表明只有很少一部分(17%)GCA的发生是由尖锐湿疣恶变而来[17]。许多文献认为GCA是疣状癌的一种,二者病理表现完全相同。但目前的研究表明，GCA和疣状癌是两种不同的病理损害，其与HPV感染相关性也不同，应该加以区分。

许多作者认为GCA的发生与HPV-6,11感染相关。HPV-6,11是低危型HPV,与良性生殖疣的发生密切相关，其在GCA恶变中的致癌作用还不清楚。文献中关于生殖器部位疣状癌与HPV相关性的报告常常是矛盾的，可能与GCA和疣状癌的命名不一致有关。而Cubilla认为GCA与疣状癌是不同的病理损害，GCA的发生与HPV-6,11相关，而疣状癌与HPV无关[18]。

⒊HPV与恶性肿瘤的相关性

⑴宫颈癌和其他肛门生殖器癌

世界范围内调查，宫颈癌发病率在女性中居第二位。大于90%的宫颈癌是鳞状细胞癌，HPV持续感染是其发生发展过程中最重要的因素。调查表明宫颈癌及其癌前病变HPV阳性率为90%,其中主要是HPV-16[19]。HPV在宫颈癌及其癌前病变发病机制中的作用已被深入研究，其中HPV-16的致癌机制已被作为一种模型应用于其他病毒相关肿瘤的研究[1]。

与宫颈癌相比，HPV在外生殖器癌中作用尚未完全清楚。虽然HPV感染与外生殖器癌的发生有一定相关性,但阳性率明显低于宫颈癌。Majewski等的文献统计显示阴茎癌中HPV-DNA的阳性率约为50%，外阴癌则90﹪的皮肤鳞癌HPV阳性[26]。而HPV在其他NMSC发病机制中的作用尚未肯定。在免疫受抑人群中发生HPV感染和皮肤肿瘤危险性相对较高。Shamanin等报告免疫受抑人群中>70%皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌HPV阳性,而非免疫受抑人群中这两种皮肤癌HPV阳性率分别为37%和44%[27]。Harwood等研究表明免疫受抑组皮肤鳞癌、基底细胞癌和癌前病变HPV阳性率分别为84.1﹪﹙37/44﹚,75﹪﹙18/24﹚,88.2﹪﹙15/17﹚,而在免疫激活组则分别为27.﹪﹙6/22﹚,36.7﹪﹙11/30﹚,54.4﹪﹙6/11﹚[6]。文献统计，在普通人群中皮肤鳞癌和基底细胞癌HPV阳性率分别为0-62﹪和2-37﹪[26]。在这些研究中，与NMSC相关的HPV型别较多，既包括EV型HPV，也包括其他一些皮肤及粘膜型HPV。

⑶乳房外Paget’s病

乳房外Paget’s病﹙extramammaryPaget’sdiease，EMPD﹚是一种少见的皮肤恶性肿瘤，好发于肛门生殖器等大汗腺丰富的皮肤。目前关于EMPD的发生机制尚未完全清楚。研究表明，HPV感染与EMPD发病并无相关性。Stephen等[28]和Takata等[29]分别研究10例和26例EMPD，其HPV-6,11,16,18,31均阴性。

就诊地点：解放军总医院第一附属医院皮肤科

门诊楼四楼东侧皮肤科光动力治疗中心20号诊室

出诊时间：周一至周五上午

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